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                          高衛平課題組發文提出“蛋白質-高分子精準偶聯”概念

                          日前,北京大學跨學部生物醫學工程系高衛平課題組受邀在化學及材料領域國際頂級期刊《德國應用化學》 (Angewandte Chemie International Edition)上在線發表了題為《精準偶聯:制備蛋白質-高分子偶聯物的新興策略》 (Precision Conjugation: An Emerging Tool for Generating Protein- Polymer Conjugates)的綜述論文。

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                          蛋白質-高分子偶聯物的精準偶聯模型示意圖



                          近年來,蛋白質藥物因為高活性和高特異性受到越來越多的關注,如2018年最暢銷的前十個藥物中8個是蛋白質藥物。但是,蛋白質作為藥物仍然存在亟需解決的問題,例如:(1)蛋白質的穩定性較差,在儲存、運輸及使用過程中易發生團聚、降解或變性;(2)蛋白質體內循環半衰期短,需要頻繁給藥,副作用大,患者依從性差;(3)蛋白質存在潛在的免疫原性,導致療效降低和副作用;(4)目前的蛋白質藥物無法作用于胞內靶點。這些問題導致蛋白質成藥性較差,從而制約蛋白質作為藥物在臨床上廣泛使用。

                          蛋白質-高分子偶聯物(Protein-polymer conjugates)是解決蛋白質成藥性這一關鍵科學問題的常用技術,它同時具有蛋白質的生物活性與高分子的多功能性和靈活性,因此,它在包括從藥物遞送到疾病診斷等一系列的生物醫學領域中的應用日益廣泛,目前,已有16個高分子偶聯的蛋白質藥物被批準用于治療多種重大疾病。然而,傳統的蛋白質-高分子偶聯技術例如聚乙二醇化,仍然存在著一些難以避免的缺陷,例如:(1)蛋白質表面有許多無規分布的氨基、羧基、羥基以及其它反應性基團,難以位點特異性(定點)修飾,導致聚乙二醇化的產物為位點異構體混合物,蛋白質生物活性降低;(2)蛋白質與聚乙二醇之間的空間位阻效應導致聚乙二醇化效率低;(3)聚乙二醇是一種結構與功能簡單的惰性的水溶性高分子,難以滿足復雜的生物醫藥需求,如生物可降解性、刺激響應性和自組裝性;(4)聚乙二醇存在潛在的免疫原性可能會影響其臨床療效;(5)聚乙二醇無法生物降解,可能導致體內生物蓄積。

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                          兩種精準偶聯方法的主要流程:(a)定點原位生長方法;(b)固有無序聚多 融合方法


                          基于高衛平課題組在該領域近十年的研究積澱,在這篇綜述中,他們提出了蛋白質-高分子精準偶聯這一新興概念,用以描繪下一代蛋白質-高分子偶聯物的發展前景:即更可控、更高效和可定制化。在闡述這一概念時,文章著重介紹了兩種常用的方法,即定點原位生長(SIG)和固有無序多 融合(IPF,從科學原理出發,對其發展歷史,制備路徑和具體應用等方面進行歸納和總結,並且就兩者之間的優勢和差異進行了橫向和縱向的比較和探討。最後,文章還進一步討論了這一新興概念所面臨的挑戰,並且指出未來的廣闊前景和發展方向。

                          高衛平研究員為本文的通訊作者,博士後劉欣宇為第一作者。相關研究工作得到國家自然科學基金重點項目和中國博士後科學基金的資助。

                          論文鏈接:https://www.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202003708

                          高衛平,博士,現任北京大學跨學部生物醫學工程系研究員,博士生導師。主要研究方向是生物材料與生物偶聯物,目前研究重點是蛋白質-高分子偶聯物的設計合成及生物醫藥應用。作為第一或通訊作者在PNASJACSAngewandte ChemieAdvanced MaterialsAdvanced ScienceNano LettersBiomaterials等國際知名期刊上發表論文30余篇,多項研究成果被NatureSciBXSci. China Mater.Genetic Engineering & Biotechnology News等學術期刊以及新聞媒體作為亮點報道。


                          (北京大學跨學部生物醫學工程系)



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